子、第一線化學治療(復發、無法手術之局部晚期與遠端轉移病患)
壹、Gemcitabine單獨使用
根據1997年發表的第三期臨床試驗結果指出,Gemcitabine與5-FU相比,具有較佳的整體反應率(response rate為5.4%比上0%),較佳的臨床好處(clinical benefit response為23.8%比上4.8%),較佳的中位存活期(median survival為5.65個月比上4.41個月),較佳的一年存活比率(18%比上2%)。兩者的藥物副作用大多為輕微等級[1]。根據這個臨床試驗的結果,建立了晚期胰臟癌以Gemcitabine為標準治療藥物的基礎。此外,健保已給付本藥物於晚期胰臟癌的治療。
貳、Gemcitabine為基礎的複合處方
由於上述的第三期臨床試驗的結果,Gemcitabine已經是晚期胰臟癌的標準治療藥物。為了要更加改善藥物療效,以其他藥物併用Gemcitabine便成了往後研究與治療的趨勢。過去曾經進行過的第三期臨床試驗包含5-FU、Capecitabine、S-1、Cisplatin、Oxaliplatin、Irinotecan、Exatecan、Pemetrexed等等藥物,但是Gemcitabine與這些化療藥物併用,除了增加整體反應率之外,往往都無法比Gemcitabine單獨使用能顯著延長病患存活時間,但卻是增加了治療所帶來的副作用[2]。過去甚至有研究以Cisplatin、Epirubicin、5-FU與Gemcitabine共4個藥物併用,但卻得到相同的結果。四個藥物併用雖然比Gemcitabine單獨使用具有更高的整體反應率與疾病無惡化存活期(progression-free survival),但是,最重要的中位存活期卻無法顯著延長(皆為9個月左右),卻帶來了比Gemcitabine單獨使用高出許多的骨髓毒性[3]。這無法跨越的治療困境在2013年有了轉變,根據美國癌症醫學會腸胃道腫瘤會議中所發表的MPACT研究指出,nab-Paclitaxel與Gemcitabine併用可以帶來比單獨使用Gemcitabine更佳的治療成績,其中除了整體反應率(23%比上7%)與疾病無惡化存活期(5.5個月比上3.7個月)之外,中位存活期(8.5個月比上6.7個月)以及一年存活比率(35%比上22%)也具有顯著改善[4]。
參、其他藥物單獨使用
過去在Gemcitabine廣泛使用於晚期胰臟癌之前,最廣為使用的藥物是5-FU[5]。但除了5-FU,Mitomycin-C、Ifosfamide、Docetaxel、Paclitaxel、Irinotecan等等眾多藥物,都曾經在小規模臨床試驗中被用來治療胰臟癌,但治療成績好壞不一,藥物副作用各有不同,且沒有再進行到更大規模的第三期臨床試驗與Gemcitabine做比較,對於與Gemcitabine相比較之療效優劣,無確定答案。但近來一大規模的第三期臨床試驗GEST study,在台灣與日本進行,結果發現S-1與Gemcitabine在中位存活期(9.7個月比上8.8個月)是相當的[6]。S-1是目前市面上含有Tegafur的複合藥物之一,而Tegafur在體內則會轉變成5-FU。好處是這類藥物是口服給予,並且改善了口服5-FU的藥物動力學問題,其他這類口服5-FU類藥物還包括UFUR(Tegafur與Uracil的複合藥物)與Capecitabine,但目前健保不給付口服5-FU類藥物於胰臟癌的治療。考慮使用這類藥物,必須與醫師詳細討論。
肆、其他藥物複合處方
關於以非Gemcitabine所組成的複方化學治療處方來治療晚期胰臟癌,在Gemcitabine成為標準治療藥物之前,各種較舊的藥物組合,並沒有共識。但在Gemcitabine成為標準治療藥物之後,大多數的化療藥物都與其併用進行臨床試驗,對於非Gemcitabine所組成的複方化學治療,相對研究少很多。目前,唯一一個大規模的第三期臨床試驗證明其療效的,是所謂的FOLFIRINOX這樣的三個藥物併用的處方,其中包含5-FU、Irinotecan與Oxaliplatin三種藥物。以這樣的處方當作第一線化學治療,可以比Gemcitabine有更優越的整體反應率(31.6%比上9.4%)、疾病無惡化存活期(6.4個月比上3.3個月)與中位存活期(11.1個月比上6.8個月)[7]。但這樣令人興奮的治療成績背後,必須考量到,接受Gemcitabine做為第一線治療的病人,其惡化之後接受FOLFIRINOX三個藥物治療的比例僅僅只佔了4.7%;除此之外,第一線以三個藥物做治療,使得將近半數病人產生嚴重骨髓毒性與超過一成病人產生嚴重腹瀉。這樣的治療處方,對於一般的病人來說,風險不小。目前,健保不給付Oxaliplatin及Irinotecan於胰臟癌的治療。考慮使用FOLFIRINOX的治療方式,必須與醫師詳細討論。
丑、第一線標靶治療(復發、無法手術之局部晚期與遠端轉移病患)
壹、Gemcitabine併用Erlotinib
目前,唯一在第三期臨床試驗證明與Gemcitabine併用可以增加其療效的標靶藥物為Erlotinib,可延長中位存活期(6.24個月比上5.91個月)以及一年存活比率(23%比上17%)[8]。Erlotinib是一口服標靶藥物,廣泛應用於肺腺癌的治療,尤其對於具有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor)突變的病患,具優越療效。然而,胰臟腺癌大多不具備這樣的突變,加上其他腫瘤特性的影響,使得這個藥物在胰臟腺癌並不具有優越療效。除此之外,Erlotinib與Gemcitabine併用,無法使腫瘤更有效的縮小,對於存活時間的延長更是有限,並會帶來額外副作用。目前,健保不給付Erlotinib於胰臟癌的治療。考慮使用Gemcitabine併用Erlotinib的治療方式,必須與醫師詳細討論。
使用Erlotinib會產生的副作用如下:
[常見]皮疹、腹瀉、食慾不振、疲倦;[嚴重]心肌梗塞、血液方面不良反應、肝臟不良反應、腎臟不良反應、腸胃出血、腦血管意外。
貳、Gemcitabine併用其他標靶藥物
2000年之後,癌症治療進入嶄新的標靶治療時代,但除了在慢性骨髓性白血病、肺腺癌、肝癌等等少數癌症取得重大進展之外,對於大多數的癌症而言,標靶藥物的開發仍待突破,胰臟癌便是其中一個典型例子。過去10年來曾經進行過大規模第三期臨床試驗,與Gemcitabine併用的治療藥物就包含了Ganitumab、Cetuximab、Bevacixumab、Axitinib、Sorafenib、Marimastat、Tipifarnib等等,但與化療藥物的結果一樣,皆無法顯著提升Gemcitabine的療效。目前,對於標靶藥物使用在晚期胰臟癌的開發仍在積極進行中。但由於目前已知療效有限,採取這樣的治療方式,必須與醫師詳細討論。
參、標靶藥物單獨使用
目前,由於臨床上已知療效有限,也非全世界的治療共識,採取這樣的治療方式,必須與醫師詳細討論。
寅、第一線以後的治療與治療先後順序(復發、無法手術之局部晚期與遠端轉移病患)
壹、第一線以後的治療
所謂的第一線以後的治療指的是當第一線治療(例如Gemcitabine)治療無效,或是起先有效但之後產生抗藥性,導致腫瘤惡化,所採取的後續治療。目前較為大家所接受的共識為:
先前接受過Gemcitabine治療的病患,若身體狀況許可,可以接受以5-FU或其口服類似藥物為基礎的後線治療[9]。除了5-FU類藥物之外,根據CONKO-003研究指出,在接受過Gemcitabine治療的病患,但又具有良好身體狀況之下,接受OFF(Oxaliplatin、5-FU、Folinic acid)複合處方治療的病患,比單純接受良好支持性療法(best supportive care)的病患,具有較佳的中位存活期(4.82個月比上2.3個月),但OFF化學治療一樣會帶來副作用,例如Oxaliplatin所造成的輕微周邊神經病變[10]。但由於參加CONKO-003試驗的人數過少,對於治療成績改善的結果,必須持保留態度。另外一個在CONKO-003之前的大規模第三期臨床試驗,以Glufosfamide進行類似的研究,結果顯示該藥物無法比單純接受良好支持性療法的病患,具有更長的中位存活期,但卻會帶來相當高比例的嚴重副作用[11]。因此,在第一線治療失敗後,往往身體狀況已不如初診斷時健康,對於藥物的承受度亦會下降,是否繼續接受化學治療或是標靶治療,必須與醫師詳細討論。
貳、治療藥物的先後順序
雖然以Gemcitabine最為第一線治療藥物已經是全世界的共識,但仍有其他普遍使用於胰臟癌的藥物,例如5-FU類藥物(例如Capecitabine與S-1)與鉑類藥物(例如Cisplatin與Oxaliplatin),值得嘗試,例如先前所舉的FOLFIRINOX複合處方,即不包含Gemcitabine。以FFCD 0301研究為例,以Cisplatin與LV5FU2 (5-FU、Folinic acid)複合處方治療惡化後後再進行Gemcitabine的治療,或是相反順序,兩組中位存活期(6.7個月比上8個月)並無顯著差異[12]。另外,AIO-PK0104研究則是以Erlotinib加上Gemcitabine複合處方治療惡化後再進行Capecitabine的治療,比較改變Gemcitabine與Capecitabine的先後治療順序的結果,發現兩組中位存活期(6.2個月比上6.9個月)並無顯著差異[13]。因此,除了以Gemcitabine為標準第一線治療藥物之外,若是有特殊治療考量,可與醫師討論不一樣的藥物選擇。
卯、第一線化學治療併用放射線治療(無法手術之局部晚期病患)
壹、化學治療併用放射線治療
局部晚期病患通常是因為腫瘤造成周圍血管侵犯或是黏附,導致無法進行根治性手術,或是只能進行膽道與腸胃道繞道手術,這些病人佔所有胰臟腺癌病人的三分之一。由於沒有辦法藉由根治性手術治癒,因此必須採用其他方式(化療、標靶藥物、放射線)來治療,而目前對於最佳的治療方式仍存在爭議。研究指出局部晚期病患在死亡後接受病理解剖,仍約有三成病患沒有遠處轉移[14]。因此,單純只進行全身性(化學或是標靶)治療,是合理的選擇,藥物治療同上面所述遠端轉移病患。部分病患以局部腫瘤所造成的症狀為主,或者沒有產生遠處轉移,因此,化學治療併用放射線治療,也是另一合理的選擇。根據過去2000-01 FFCD/SFRO study[15]以及ECOG 4201[16]研究,兩者結論是相反的。因此,至於採行何種方式,必須與醫師做討論。
而5-FU則是傳統上最常與放射線併用來治療局部晚期病患的藥物。根據1979年GITSG的研究指出,以短時間輸注低劑量5-FU併用放射線(60 rads),比單純使用放射線治療的病患,中位存活期延長為兩倍(20周比上40周)[17]。早在Gemcitabine成為晚期胰臟癌的標準治療藥物前,5-FU與放射線治療的最佳併用方式,就一直存在爭議[18]。雖然長時間輸注低劑量5-FU併用放射線,可以大幅提高藥物總劑量,卻增加治療的不方便性與腹瀉的機率[18]。而在胰臟癌的治療方面,最佳的5-FU併用放射線治療的方式,目前也是沒有定論。在Gemcitabine成為晚期胰臟癌的標準治療藥物之後,併用Gemcitabine與放射線治療,成為另外一種選擇。目前並沒有大規模臨床試驗比較5-FU或是Gemcitabine併用放射線治療的療效,但Gemcitabine併用放射線治療比較容易造成嚴重骨髓毒性,是必須注意的[19]。選擇何種治療藥物、治療模式與給藥途徑,仍需要醫師與病患詳細溝通。
貳、化學治療→化學治療併用放射線治療 或 化學治療併用放射線治療→化學治療
目前,除了以化學治療併用放射線治療為基礎之外,先進行化學治療,或是化學治療併用放射線治療後,繼續進行化學治療,都屬於實驗性的治療方式。尤其這樣的治療方式,必須以良好的身體狀況為前提,才能承受治療所帶來的副作用,需要醫師與病患詳細溝通。
辰、輔助性治療(Adjuvant therapy)(根治性手術後的病患)
壹、輔助性化學治療或化學治療併用放射線治療
目前,初診斷時可進行根除性腫瘤切除的比例約占兩成,但即使接受根除性腫瘤切除,五年存活率也只有兩成左右,復發機率很高。復發的時間約在術後6到9個月之間最多,兩年後才復發的比例只佔5%。一旦產生疾病復發,五年存活率小於5%。面對這樣極差的預後,過去三十年來,雖然不斷有以化學治療或放射線治療作為術後輔助治療的研究,但往往因為藥物療效不彰,放射線治療技術的落後,無法在治療成績上有重大進展。同時,也因為缺乏大規模臨床試驗提供臨床證據,對於術後輔助治療,缺乏共識[20]。直到最近十年來,一些重要的第三期臨床試驗持續完成,提供了較為可信的證據。根據ESPAC-1研究的結果,接受術後輔助性化學治療(5-FU)比沒有接受者,能夠顯著延長存活時間(中位存活期為20.1個月比上15.5個月);而接受術後輔助性化學治療(5-FU)同步放射線治療比沒有接受者,無法延長存活時間(中位存活期為15.9個月比上17.9個月);除此之外,無論有無或接受哪種輔助性治療,五年存活率都小於三成[21,22]。
由於在ESPAC-1研究進行中時,Gemcitabine已經成為晚期胰臟癌的標準用藥,因此,對於此藥物使用在術後輔助治療自然成為研究的重點,因此,CONKO-001研究應運而生。該研究初步顯示,接受術後輔助性化學治療(Gemcitabine)比沒有接受者,無法顯著延長存活時間(中位存活期為22.1個月比上20.2個月)[23],而另外一個相類似在日本進行的JSAP-02試驗,也是一樣的結果,Gemcitabine無法顯著延長存活時間(中位存活期為22.3個月比上18.4個月)[24]。不過,比較不一樣的是CONKO-001試驗在更長時間的追蹤後發現,已經能夠顯著延長存活時間(中位存活期為22.8個月比上20.2個月)及五年存活率(21%比上9%)[25]。除了CONKO-001之外,同時間另外一個以Gemcitabine為研究對象的是RTOG 97-04試驗。在RTOG 97-04試驗中,除了以化學治療(5-FU)併用放射線同步治療,一組以Gemcitabine,另一組則以5-FU,在同步治療之前及之後進行化學治療,目的是比較兩個藥物的效果。結果顯示Gemcitabine組的中位存活期並沒有顯著優於5-FU組(20.5個月比上16.9個月)[26]。不只RTOG 97-04試驗,ESPAC-3試驗比較以Gemcitabine或是5-FU/Folinic acid作為術後輔助性化學治療,顯示兩組不論是在中位存活期(23.6個月比上23個月)或是生活品質方面,沒有顯著差異[27]。因此,根據共識,胰臟腺癌病患在接受手術之後,若是身體復原狀況良好,可以考慮術後輔助性化學治療,或是化學治療併用放射線治療。但必須注意的是,不論所接受的治療處方與模式是哪一種,所帶來的副作用都不低,但好處有限,一樣需要與醫師溝通是否適合接受這樣的治療。
貳、標靶治療
目前,除了上述的治療方式之外,術後進行標靶治療屬於實驗性的治療方式,並非共識。這樣的治療方式,仍需要以術後復原良好為前提,才能承受治療所帶來的副作用,需要與醫師詳細溝通。
巳、相關副作用及處理 (Gemcitabine為範例)
副作用 | 發生率 | 處理 |
感染 | 10% | 胰臟癌本身就有感染的可能,包含膽道感染、肺炎、腹腔內感染等等,發生機率與病患身體狀況與腫瘤生長位置以及併發症型態有關。主要治療方式為抗生素以及支持性療法。 |
嗜中性白血球低下 | 25% | 化療藥物破壞骨髓造血功能所致。主要治療方式為使用白血球生長因子(G-CSF)及預防感染。 |
嚴重腹瀉 | <5% | 化療藥物破壞腸胃道黏膜功能所致。主要處理方式為禁食與點滴治療。 |
嚴重噁心嘔吐 | 5-10% | 主要處理方式為禁食與點滴治療。 |
貧血 | 10%-20% | 化療藥物破壞骨髓造血功能所致。主要處理方式為輸血治療。 |
血小板低下 | 5-10% | 化療藥物破壞骨髓造血功能所致。主要處理方式為輸血治療。 |
嚴重皮膚疹 | <5% | 主要處理方式為局部藥物及口服藥物治療。 |
膽色素上升 | 5-10% | 胰臟癌本身就有膽色素上升的可能,包含膽道阻塞、感染、腫瘤肝轉移引起肝衰竭等等,發生機率與病患身體狀況與腫瘤生長位置以及併發症型態有關。主要治療方式為尋找原因給予適當治療或者停止化學治療。 |
嚴重口腔炎 | 5-10% | 化療藥物破壞口腔黏膜功能所致。主要處理方式為局部藥物、口服藥物或是點滴治療。 |
嚴重胃腸道出血或潰瘍 | 5-10% | 化療藥物破壞腸胃道黏膜功能所致。主要處理方式為輸血治療、內視鏡治療、禁食、點滴治療及氫離子幫浦阻斷劑等藥物治療。 |
其他 | 發燒(輕微30%;嚴重<5%)
掉髮(輕微70%;嚴重10-20%)
倦怠(輕微50%;嚴重10%) | 支持性治療。 |
治療導致死亡 | 胰臟癌本身就有造成死亡的可能,包含感染、腫瘤轉移導致器官衰竭或出血等等,發生機率與病患身體狀況與腫瘤生長位置以及併發症型態有關。同時,轉移性胰臟癌目前仍是一無法治癒之疾病。 |
午、治療後追蹤事項
建議進行化學治療、標靶治療與放射線治療的病患,必須遵照醫師指示,如期回門診追蹤。您的醫師會根據個別情形予以安排抽血以及影像檢查。
其實,不論是哪一種腫瘤,都需要病患與醫師的密切配合。儘管大多數的胰臟腫瘤(胰臟腺癌),預後不良,一方面必須遵從醫囑,常常回醫院檢查與治療,承受治療所帶來的副作用,但更重要的是,另一方面也必須兼顧家庭生活,與身邊的親人朋友以積極的態度來面對,方能讓病患獲得最大的好處。